公关人员斯图（柯林•法瑞尔 Colin Farrell 饰）在外面瞒着妻子有一个秘密情人，为了躲避妻子的电话单检查，这天他又偷偷溜到街上公用电话亭准备打电话约会情人。不料，在他进入电话亭的一刹那，电话铃响了。虽然不知是谁打的电话，出于习惯，斯图拿起了听筒。

兰戈（约翰尼·德普 Johnny Depp 配音）是一只干瘦、翠绿的蜥蜴，他住在鱼缸里，蓝天白云椰子树的假相让他倍感无聊，这个酷爱幻想和表演的家伙只得在头脑中编出属于自己的英雄剧。可就在某天，一个意外将他驱赶出惯常的方寸空间，兰戈莫名其妙来到了西部荒原的公路上。在沙漠中穿行的时候，兰戈遭到猎鹰的袭击

一群老朋友又将开始一段新的旅程。当猛犸象曼尼（Manny）沉浸在马上要当爸爸的喜悦之时，剑齿虎迭戈（Diego）却为自己的逐渐衰老而黯然伤神，此时树懒希德（Sid）则发现了三枚恐龙蛋，居然“母爱”泛滥，想做这三只小霸王龙的妈妈，结果被小恐龙真正的妈妈霸王龙掳走。

Trouble是一只被宠坏了的狗狗，平时生活在一个大豪宅中，这一切都是其他狗狗做梦都难以得到的，直到富有的女主人去世后，Trouble阴错阳差离开豪宅变成了一只流浪狗，面对险恶的世界，他不仅需要寻找一个新家，还要设法摆脱已故主人贪婪的亲戚的绑架和阴谋。